《辐射4》中的一些不科学设置包括：
乱跑的狗肉：
狗肉在前期是主角唯一的陪伴，但到了后期，由于装备和武器的改进，许多人开始嫌弃它。主要问题在于狗肉会乱跑、踩雷，这些问题其他随从也有，但没有那么严重，尤其是踩雷最让人头疼。此外，NPC使用的手雷跟踪能力极强，无论什么型号的手雷，从敌对NPC手里扔出来，基本都会打中玩家，这在生存模式中几乎是秒杀性的。
机甲经常被偷：
有些刁民会窥探并偷走玩家的机甲，甚至一些NPC也会穿走玩家的机甲，有时玩家对队友也会发生这种情况。虽然有说法称只要把“核心聚变”拿下来，NPC就不会穿机甲，但NPC也有核心聚变，这一设定仍然存在问题。
恋爱对象过于丰富：
游戏中的恋爱关系非常复杂，无论是机器人、人类还是合成人，只要是个活物都可以和主角发生关系。而且无论主角的性别如何，最终都可以获得“情人的拥抱”状态。
吓人的敲锣猴子：
在游戏中，潜行或提高警惕时突然出现的敲锣猴子非常吓人，尤其是第一次去精神病院的玩家大部分都会被吓到。
难打的蚊子和苍蝇：
有玩家反映，游戏中的蚊子和苍蝇非常难打，这可能是一个设计上的问题。
对话系统过于简化：
玩家只有四个选项，一个好的、一个坏的、一个挖苦人的、还有一个意义不清的，每个选项都只有几个词，无法让人知道真正的意思。如果对话系统不那么简单粗暴，可能会更有趣。
Pip-Boy 哔哔小子：
哔哔小子是游戏中的辅助电脑，玩家的属性、装备、任务、地图等资料都通过这个装置来展现。然而，哔哔小子的设计非常没效率，界面拥挤且难以使用，系统字体采用苹果II时期的字体，看起来非常丑，而且无法直接看到游戏里的日期和时间。
这些设定虽然增加了游戏的多样性和趣味性，但也引起了一些玩家的不满和困惑。
